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iE-ducation:围城这点事儿

云英化水景光新,上方一塔俯清秋。太湖夜照山灵影,顽福甘心让虎丘

 
 
 

日志

 
 

瞧,学术“大牛”身旁的年轻人  

2017-03-31 14:13:07|  分类: 石湖居士网湖斋 |  标签: |举报 |字号 订阅

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清华大学3名“85后”,在施一公带领下成功破解世界级难题——

《中国教育报》2015829日第01  本报记者:赵秀红

“这是最简单的一张幻灯片,却是最难得的。”823日,施一公在清华的新闻发布会上,指着一张幻灯片说。发布会上,他用尽量通俗的说法向公众解释他们的研究成果,但是张张幻灯片上,写满“基因的转录”“前体信使RNA”“信使RNA的剪接”等结构生物学的术语,还是让在场的记者们云里雾里。

这场发布会缘于一个重磅消息:821日,清华大学生命科学学院施一公教授研究组在《科学》同时在线发表了两篇背靠背研究长文,题目分别为“3.6埃的酵母剪接体结构”和“前体信使RNA剪接的结构基础”。这一研究成果标志着人类对生命过程和本质的理解往前迈进了关键一步,是生物科学基础原理研究领域的重大突破,被誉为近30年中国在基础生命科学领域对世界科学做的最大贡献。

在施一公特意提到的这张幻灯片上,是5个年轻人的照片:闫创业、杭婧、万蕊雪,还有先期参与课题、已经留学的周丽君、周雨霖。前3个人是这两篇文章的共同第一作者。3人中,年龄最大的闫创业不过30岁,而杭婧和万蕊雪分别是26岁和25岁。正是这3个“毛头小子”,在施一公的带领下,破解了困扰科学界30年的世界级难题。

人们会问:为什么会是他们?

“换另外3个人,绝对不会有今天”

施一公说,他回国的10年里,为研究成果开发布会只有两次,一次是去年,还有这次,他毫不掩饰自己的兴奋和对这一研究成果的看重。

可当大家更多聚焦施一公时,他自己却一直强调这四人团队,他叮嘱在场的媒体,如果有镜头或者画面,一定是4个人在一起。他说,正是这3个训练有素、非常优秀的科学家,才使团队能领先做出了这一成果,他甚至说“换另外3个人,绝对不会有今天”。

闫创业,清华大学生命学院博士,清华“土著”,曾是化学生物基科班的学生,2008年加入施一公的实验室。他研究的领域开始是用X射线解析晶体结构,后来学习冷冻电镜技术,专长是在数据处理和建模领域。如今,他在这一领域已经达到很高的水平,并开始自己开发电镜结构解析的方法。

杭婧和万蕊雪都是清华医学院在读的博士研究生。杭婧是武汉大学的本科生,2012年到清华读博士,加入团队3年半时间。万蕊雪,中山大学的本科生,2013年加入施一公的实验室。两人共同的一点是都放弃了出国,选择跟随施一公读博。

值得一提的是,3个人都是中国本土培养的学生。

在这个团队里,3个人各有分工,“我们3个人能力不是那么全面,但是施老师充分发挥了我们的专长。”杭婧说。

杭婧回忆刚加入实验室时,就被建议要参与这一世界难题,压力很大,国外那么多知名实验室都在做,我们进入的时间不长,经验不多,真的行吗?

这些知名团队中,有英国剑桥MRC分子生物学实验室,被誉为结构生物学的诞生地,诞生了14个诺奖,是剑桥最引以为傲的实验室,还有德国马普研究所、美国哈佛大学等。

早在10多年前,施一公就想做剪接体的课题,但是缺少研究手段,没有胆量进入这一领域。难在哪里呢?简单说,在所有真核细胞中,基因表达分为三步进行,分别由RNA聚合酶、剪接体和核糖体执行。第一步,DNA通过RNA聚合酶的作用转变成前体信使RNA,是一对一的关系,第三步,从信使RNA通过核糖体的作用转变成蛋白质,是三对一的关系,构象相对稳定。唯有第二步,剪接体是动态的,过程繁杂,其结构解析的难度被普遍认为高于RNA聚合酶和核糖体。虽然经过了20多年的不懈努力,全球的科学家们还没有得到一个原子分辨率的剪接体结构。

施一公坦言:“2007年,我回国后实验室开张,还是没敢进入剪接体的研究,没有任何把握,不能贸然用这样的课题锻炼学生,那样只会让他们失望。”直到2009年,他觉得学生训练有素,课题组开始正式进入剪接体研究的核心领域,“当时硬件并不具备,但你不能等到万事俱备时才开始,那时黄花菜就凉了”。

“真正有胆做,还要时机成熟时。”施一公说。2013年,在世界科研领域,冷冻电镜技术有了质的突破,就像以前照相机技术不行,照出来的图片有层霜,看得模模糊糊,现在这层霜去掉了。

那么多优秀团队在同时竞争,为什么是他们率先成功了?施一公把第一要素归结到3位弟子身上,他用了3个词形容他们:训练有素、有胆识、沉得住气。在老师眼里,负责蛋白纯化的杭婧和万蕊雪接受了3年训练,是同年龄段非常优秀的科学家,对生化过程的掌握已经炉火纯青,“样品的准备非常重要,如果放到一般实验室就污染了,她们自己觉得很普通,但是别人就做不到这个火候。”

闫创业在团队负责电镜样品数据收集、解析,他知道什么样的图像最适合收集。数据收集后的处理、分子建模也归他负责。这是闫创业的专长,他甚至为此专门写了个脚本,如何处理这些图像。从今年4月起,闫创业花了两个多月时间在搭建模型。“最大的惊喜来自小闫。”施一公说,因为此前人类对基因剪接体的认识精度只有29个埃米(1埃即纳米的十分之一,10的负10次方米),他跟闫创业说,只要做到20埃以内就可以。

第一次,用粗的数据算,结果是11埃、12埃,有戏!

过了几天,算出7埃,施一公问闫创业,还能不能再往前推?他答:好!

再过几天,算出5.4埃、5.3埃!

3.9埃!最后是3.6埃!

3.6埃的分辨率是啥概念?几乎看到原子。而且这个3.6埃是平均值,局部达到2.9埃,核心部分在3.0埃到3.3埃之间。“整个4月,像是做白日梦一样!”施一公说,课题进展势如破竹,这在几个月之前想都不敢想。

可是,之前有两年的时间,他们没有任何成果,过得又很苦,压力之大,外人无法想象。可就是这点,让老师格外赞赏,“他们很沉得住气,我特别不同意科研凭运气的说法,哪有运气,哪有捷径?”施一公说。

在一个领域做到极致

“除了睡觉,基本都在实验室。”团队成员万蕊雪说。她是课题组最年轻的成员,90后。

做课题的时间,杭婧用“黑夜中的摸索”来形容那段日子。课题小组长周丽君博士毕业出国接受博士后训练后,课题的重担就落在了两个年轻的女孩身上。前期样品的制备主要由杭婧和万蕊雪承担,经验相对缺乏、一下子没有了师兄师姐可以请教,她们只能依靠阅读大量的文献和反复进行实验来不断探索前行。到了课题的攻坚阶段,每天要在实验室工作1416个小时。

在翻阅了大量的科研文献,做了无数次实验,最后在老师的指点下,她们确定选择裂殖酵母作为实验对象。现在看来,这个实验对象找得很准。

大量烦琐的工作要做,实验中哪一步最难?万蕊雪说:“对待每次实验都要加倍小心,不能觉得已经做过很多、很熟练了,就随便对待。”剪接体蛋白纯化每一步都要细致,尽量避免污染,避免蛋白变性。剪接体里的RNA,特别容易受到一种酶的污染,那种酶在实验室无处不在,如果那种东西进去,RNA就会被降解,所以,要求操作严谨。在制作样品时,要拉出梯度,根据时间、湿度的不同,反复实验,筛选适合的样品。

收集数据是3个人轮流,24小时运转。24小时轮流“趴”在电镜平台和计算机前,每半分钟记录一次数据,平均一个人一天要做960次记录。而且,赶上电镜状况不好,稍微振动,样品废掉。通宵下来,腰疼,肩膀疼。

有一次,闫创业受不了了,跑来跟施一公说,施老师,咱能不能再招两个能熬夜的新人?

这么乏味的工作,如何坚持那么久?“用电镜拍到好的照片就会特别兴奋,跟中了彩票一样。”一张张好照片在激励着3个人。

“实验虐我千万遍,我待实验如初恋。”杭婧开玩笑说。

在这项研究的最后冲刺阶段,3个人跟着老师每天“玩儿命写论文”,半个月的时间里,早的时候写到凌晨两点,晚的时候写到凌晨五六点,整个团队处在亢奋状态中。“我们还好,写到5点还能回去睡觉,施老师睡一会儿还要起来,精神抖擞地去上课。”万蕊雪说。

在施一公看来,每名学生有自己的特点,他们最需要做的,就是充分发挥自己的能力特长,通过长期严格的科研训练,在一个领域里做到极致。而这一过程,只能靠在实验室和团队中,通过导师的指导和引领、师兄师姐与师弟师妹之间手把手教学,以及大量的训练才能完成,“这就是积累和传承。”施一公说。

3个人的收获是丰厚的:杭婧和万蕊雪纯化工作做得非常棒,可以让蛋白质和RNA服服帖帖、性质稳定,成为适合结构解析的样品。这是他们实验室的绝招。闫创业改进了计算方法和单颗粒筛选方法,实现了针对局部区域的精细优化,从而计算出了高分辨率的酵母剪接体的冷冻电镜三维重构密度图。这是一种针对这个课题专门发展的计算方法。

“术业有专攻,小闫在这方面比我强。”施一公诚恳地说,2000多幅图片,每幅图片上100多个单颗粒,没有好的方法,根本不可能尽快做出来。《科学》的论文一发表,就有一些国际上的知名团队想吸引闫创业加入。

不少人拿“能不能获得诺贝尔奖”的问题来问课题组。因为已经有多个诺贝尔奖围绕分子生物学的“中心法则”产生,其中,RNA聚合酶的结构解析获得2006年的诺贝尔化学奖,而核糖体的结构解析获得2009年的诺贝尔化学奖。施一公说,我们在研究一线,不会为了获奖而去做研究,大家应该关注什么难题没有解决,什么是更重要的问题,而不是去想获什么奖,历史自然会作出解答。

跑得飞快的男神

施老师是个什么样的人?

“男神啊!”实验室里,两个85后女孩杭婧和万蕊雪相视而笑,几乎异口同声说道。

为了调节,施一公鼓励团队的成员经常去锻炼身体,他自己在大学本科时就是运动健将。“老师有没有邀请你们一起跑?”3个人大笑:“他速度太快了!我们根本跟不上。”10公里,半个多小时能跑下来。“能达到清华本科体育11分,一个班也就出一两个。”闫创业说。

这个跑得飞快的男神也带着这个团队做出了世界瞩目的“飞速”成绩。万蕊雪说,做结构生物学,速度非常重要,因为结构是实实在在的,你能拿到的同时别人也能拿到,只能做第一,不能做第二。那么多知名团队在竞争,如果别人先做出来,那么团队几年的工作就白做了。

施一公经常开玩笑说自己在团队里是“打酱油的”,但在学生这里,他是总军师。

在杭婧看来,施一公选择这样一个极具挑战性的课题,就是因为他“胆大心细”。“胆大”是建立在眼界开阔、目光精准的基础上。

“胆量一定要大,中国科学家普遍的问题是能力够,但是胆量不够大。”施一公数次把这样的想法说给学生。他说,胆量与眼界有关系,有人分不清什么课题重要、什么课题不重要,“行家看门道,跟风看热闹”,不能看到别人发什么文章,什么热,就跟风去做。冷门反而容易出大成果。

“心细”则体现在对课题方向和时机的把握与掌控上。“施老师是我们团队的总指挥和军师,他在课题选择上很有远见,不跟风,而是把握合适的时机。同时他又特别严谨细致,逻辑分析能力很强,总能从细节发现问题所在,指导我们努力的方向。”杭婧说。

课题一开始,他们选择从小处着手,试图从解析剪接体复合物中的一些重要组成蛋白的结构开始,逐步接近目标。这些工作取得了一些成果,例如2014年初,团队首次报道了剪接体复合物中重要组成蛋白Lsm七聚体及其在RNA结合状态下的晶体结构,文章发表在《自然》上。但这些工作远远不够,他们离自己的目标还很远。

真的要一直徘徊在从小的蛋白入手的道路上吗?施一公的“胆大心细”再一次影响了整个团队,经过慎重考虑,团队决定直面最富挑战性的攻坚课题:完整剪接体的结构。正是这一次研究方向的调整,才使团队后来有机会见到胜利的曙光。

在闫创业看来,施一公是一位良师益友,他用了几个词形容老师:“思维特别活跃”“知识面特别广”“记忆力特别好”“精力特别旺盛”“老师能认识我们认识不到的地方”。每个周日下午,施一公都要组织实验室的学生召开组会,两名同学汇报最近的工作,还有两个人讨论生物学的前沿研究成果,雷打不动。“老师不完全是根据学生的实验,而是分析整个过程,判断结论是否正确,他批判性非常强。”闫创业说。

除了参加小组会这样的“大锅饭”,3个人还经常“吃小灶”,遇到问题,随时跟老师沟通。3个人在走廊里碰见施一公,经常会被问到的问题是:今天的进展怎么样?“老师从来不会直接催促你,但这样的问题让你无形之中很有动力。”杭婧笑着说,老师使的是“软刀”。

万蕊雪则说,整个实验室里都有一种心气儿,就是要把成果第一个做出来。

这种正能量的确在生命科学学院传播开来。自从2007年施一公回国后,生命医学领域由43个独立实验室增加到现在的140个;2009年之后,仅结构生物学就有41篇论文发表在《科学》《自然》《细胞》上,而在这之前(1984年清华恢复生物系之后),只有一篇《细胞》和《科学》文章。

施一公对记者说:“我想让学生们觉得做科研很酷。”

 

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